已上市中药品种二次开发思路
–政策背景–
2020年12月21日，国家药品监督管理局印发《国家药品监督管理局关于促进中药传承创新发展的实施意见》（以下简称《实施意见》），提出20项改革措施，2021年01月08日，国家药监局发布《实施意见》政策解读，提出6项鼓励中药创新的举措，其中有两项对已上市中药的改进措施指明了方向。一是运用符合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药剂型，以提升临床应用优势和特点；二是促进已上市中药同品种质量竞争，推动质量提升。
在此次抗击新冠肺炎疫情中，中医药彰显了特色优势，发挥了重要作用，全世界对中医药的认同进一步提升，全社会对深化中医药改革发展共识进一步凝聚。目前中医药事业进入了新的历史发展时期，发展中医药已上升为国家战略，中药事业呈现新的发展格局，为中药二次开发提供了发展契机。
具体政策法规如下：
2019年12月国家中医药管理局发布关于印发《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》重点任务分工方案通知中第50条指出“鼓励运用新技术新工艺以及体现临床应用优势的新剂型改进已上市中药品种，优化已上市中药变更技术要求。”
2020年04月30日国家药监局下发《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等6个文件公开征求意见，对中药注册分类及申报资料要求和已上市中药变更事项及申报资料要求做出了明确的规定。
2020年07月01日新修订《药品注册管理办法》的实施，明确了改良型新药的申报范畴，包括增加功能主治、改剂型等，并提出了同名同方药的概念。
2020年09月28日国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》的通告（2020年第68号）进一步提出“完善全生命周期管理，鼓励中药二次开发”、“推动已上市中药改良与质量提升，促进中药产业高质量发展”。
–中药二次开发的意义–
中药二次开发是指针对已上市中成药围绕药品质量与临床用药存在的问题或影响因素进行深入研究并取得成果的过程，可以完善、细化、补充、修订中成药说明书有效性、安全性、经济性的相关内容，亦可针对目标疾病（证候）、人群、药物进行筛选、确定、重组，形成更具市场竞争力的产品或系列产品组合。因此，中成药二次开发不完全等同于上市后再评价，它是上市后再评价的延伸，是一个较前者内涵更为丰富的过程，是一个再评价后一定要实施研究并取得成果的过程。
中药二次开发想更进一步发展与前进需要通过科技手段的创新与产业结构的优化设计升级转型，降耗升质。对传统中药赋以现代医药产业的科技内涵，实现“去其不足，保留精华，吸收创新，努力突破，大胆实践”，提高市场优效产品占有率，让优秀的中药大品种不断服务于市场。
目前，中药二次开发目的在于提高现有中成药产品内在质量，提升核心竞争力，更好地运用于临床实践，切实解决患者疾苦。中药二次开发产业化提升涉及到中药生产整个过程中从药材、提取、分离、制剂、质量控制等各个环节。只有实现全过程工艺优化，质量把控，整体提升才能实现真正意义上中药二次开发产品质量提升，从而提升中药产业的整体质量。以实际的具体中药品种为例，采用临床基础评价、以药理学为导向、让药品安全性做基础、用质量标准提升为内涵、以制药工艺品质优化设计为主要的中药二次开发，进而构建相应的核心产品技术生态圈。
中药二次开发相较于中药创新药的研发，因为有基本的物质基础研究和市场体系，研制成功率更高，所需开发周期和费用相对更低。
–整体开发思路–
针对国家下发的政策信息并进行深入解读，结合企业的实际情况，提出已上市中药产品的二次改进意见，仅供参考。
1、增加新的功能主治
这是已上市中药产品最具有二次开发潜力的举措，可实现扩大市场占有率和提升市场竞争力的目的。
基本原则：以临床价值为导向，挖掘临床治疗潜力。
注册分类：中药2类新药（中药改良型新药）。
申报资料要求：若有人用经验支持相应临床定位的，可豁免非临床有效性试验，只进行III期临床试验。
中药产品新增功能主治，可进行用途发明专利的申请，获得国家知识产权保护，构成技术壁垒，使企业产品在市场竞争中立于不败之地。同时，可实现产品在该临床治疗领域的相对独家垄断权，在市场竞争中争取主动，确保自身生产与销售的安全性。
若申报成功，该产品需修订说明书，增加新的功能主治。临床应用时，进一步扩大适应症范围，使销售领域更广泛，以达到拓展销售额的目的。同时，可在与医院进行价格谈判时占有一定优势，为即将实行的中成药集中采购提供技术支持。
2、增加新剂型
现有很多已上市中药制剂存在或多或少的问题，可从改变剂型入手，进行改良，以提高疗效、降低毒性，提高临床价值。比如传统丸剂、散剂改为现代常用剂型颗粒剂、胶囊剂、片剂等。
基本原则：提升临床应用优势和特点，运用符合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药剂型，并具体说明改剂型的“必要”与“合理”性依据。
注册分类：中药2类新药（中药改良型新药）。
申报资料要求：与原剂型进行工艺质量及临床试验的对比研究。
同理，已上市中药制剂增加新剂型研制过程中，可进行相应专利布局和申请，一方面可有效地保护现有技术和独占市场份额，另一方面可获得政府各项资金政策的支持。
若申报成功后，后续拓展方面可进行中药保护品种申请。
3、现有品种工艺改进
新的《药品管理法》实施以来，持续合规成为中药企业生产、运营的关键。由于历史原因，以往获得批准文号的品种存在实际工艺与申报工艺不一致情况，给企业带来巨大隐患，企业也面临被处罚风险。鉴于此，国家药监局下发《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》等6个文件中附件5“已上市中药变更事项及申报资料要求”对微小变更、中等变更和重大变更做了相关规定。根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》中对微小变更、中等变更和重大变更的分类和要求，结合企业的实际情况，进行申报，其中重大变更属于报国家药监局审批事项，中等变更属于报省药监局备案事项，微小变更属于报省药监局报告事项。
重大变更基本原则：药用物质基础或制剂吸收利用的重大改变。根据中药生物属性、制造过程及配伍理论等自身医药体系特点，并结合生产设备要求，创建符合生产要求的工艺规程，建立基于中药有效性表达特点的质量控制方法，进而提升质量，提高在同品种的竞争力。
注册分类：中药2类新药（中药改良型新药）。
申报资料要求：需要进行相应的临床试验研究。
若申报成功后，一方面可有效规避因不合规生产而存在的风险，一方面可以获得新的批准文号，按新药进行管理，在医院招标竞价中占有一定优势。同时，该项目的申请符合“十四五规划”中药产业高质量发展的总体思路，将获得相关政府部门的支持，并以此建立相应的技术平台。
4、提升产品质量
继化学药品仿制药之后，中药带量采购赛道实际上也已划出。与仿制药一致性评价类似，同名同方药也具有极强的可比性、相互替代性。相比情况复杂的独家品种，同名同方药，更可能会成为中药带量采购的首批品种。为了在同类产品中胜出，应对已上市的同名同方药进行质量提升。
基本原则：建立基于中药有效性表达特点的质量控制方法。
方法：中药质量控制方法合理性主要取决于质控指标与其安全性、有效性的关联度。以中药质量标志物为基础，建立基于“一致性”的质量控制体系。
企业对产品进行二次改进符合国家对中药传承创新发展的总体思路，未来可申请相关科技厅或发改委的项目基金支持。
以上关于已上市中药品种二次开发思路的一点浅显分析，仅供参考。
